15221734409
我们的身体具有非凡之力，能够记住过去所遇到过的过敏原、病原体、伤口和刺激物，并于再次遇到该事件时作出更迅速的反应。这种突出的敏感性也有助于我们应对新的威胁。尽管保持着这种警备状态能够增强我们对病原体的抵抗力，但这种记忆也可能是适应不良状态的，并导致慢性炎症性疾病和癌症。随着我们生活中新的病原体、过敏原和污染物的不断出现，揭示这些现象分子基础的紧迫性已经上升到了新的高度。本文作者回顾了自2007年以来，炎症记忆领域是如何发展的，当时研究人员意识到非特异性记忆包含在细胞核中并在表观遗传水平传播。这篇文章也回顾了最近的一系列新发现，这些发现揭示了记忆不仅仅是免疫系统的特权，而且还延伸到了皮肤、肺、肠和胰腺的上皮以及神经元等。尽管炎症的表观遗传记忆仍在研究中，但现在已经发现，其与可能的大脑疾病(如阿尔茨海默病)和癌症风险的升高有关。本篇综述中，作者思考并总结了这些表观遗传记忆的优点和缺点以及它对人类健康和疾病的影响。
炎症和组织记忆概述
我们组织中的短寿命和长寿命细胞感知并响应炎症、代谢和微生物的刺激等，即使在初次刺激消失后也能保持警觉状态。激活的细胞能够更迅速的对次级触发器作出反应，提供抗病原体和促进修复功能。但是这种情况如果不加以控制，那么这些被激活的细胞就会加剧炎症病变并导致癌症发生。
Fig1 炎症和组织记忆概述
记忆机制
在初级刺激之后，位于关键炎症记忆基因远端（增强子）区域内的一组应激反应位点“记忆域”被打开。通过刺激特异性转录因子（TFs, transcription factors），使其有能力识别并结合到其他封闭的染色质中的基序上，从而实现可访问性。一旦记忆域可以访问，广泛的应激反应TF FOS与其他AP-1家族成员（如JUN）异源二聚化，并与几个在这些域内也具有结合基序的稳态TF一起获得访问权限。在这个炎症阶段，某些免疫引发的长非编码RNAs（IncRNAs）被转录，与中介体复合物（Med）结合，Med在拓扑学上将刺激激活增强子与它们的基因启动子结合起来，从而启动RNA聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）介导的转录。TFs和 IncRNAs 都可以结合并招募组蛋白修饰物，特别是增强子上的 H3K4me1和启动子上的 H3K4me3。一旦炎症和压力消退，刺激特异性TF、 FOS和 IncRNA表达减弱，稳态TF和这些组蛋白修饰使得记忆相关基因保持启动状态，但在很大程度上是转录惰性的。在这种开放的记忆状态下，由各种压力激活的TF FOS 可以独立于染色质开放的“先驱样因子”运行，以快速调用记忆相关基因的记忆相关转录（Ac, acetylation乙酰化; Me, methylation甲基化）。
Fig2 记忆机制
在过去的5年里，我们开始认识到组织内的长寿细胞会记住它们的经历，并能以对宿主有益（抗病原体和促进修复）或有害（炎症和癌症）的方式利用这些记忆（图1）。因此，通过长寿细胞调整组织反应的能力可能有希望成为减轻疾病的安全手段。然而，操纵细胞记忆，需要类似于人类细胞图谱，即在不同的人类细胞类型和各种刺激后有详细的特定背景记忆图。
组织是上皮细胞、间质细胞、内皮细胞、神经细胞、免疫细胞、微生物和其他细胞的复合体，它们共同经历着健康和疾病的整个过程。尽管对个别细胞类型的记忆进行了研究，目前主要集中在长寿的免疫细胞和上皮细胞上，但对特定组织内不同细胞对炎症反应的相对贡献和联合作用还不清楚。此外，值得注意的是：母体肠道微生物群的失调、怀孕期间感染、饮食改变或压力所导致的炎症环境改变，可能会在成长中的胎儿体内引发表观遗传记忆，也可能是影响后代大脑发育和神经元行为的系统信号。像许多组织干细胞一样，神经元的长寿命使其成为长期储存表观遗传记忆的理想细胞，可能与小胶质细胞合作，大脑的常驻巨噬细胞被证实会对来自肠道微生物群的信号作出反应。事实上，最近的一项研究发现，岛状皮层的神经元能够记住肠道炎症，当选择性地重新激活时，足以引发炎症。在未来，这一领域的进展将是有趣的，特别是有越来越多的证据表明阿尔茨海默病与炎症和小胶质细胞间功能紊乱有关。
许多小鼠实验主要采用组织损伤模型对炎症记忆进行验证，将抗病原体、炎症反应和修复程序联系起来。然而，组织损伤和随后的修复是个复杂的过程，其中受损诱导的反应所引起的组织记忆可能是广泛的生理适应的基础。利用这种复杂性，最近有研究发现在皮肤创伤后，被诱导的上皮干细胞积累并保留了不同的表观遗传记忆，这些记忆共同提高了它们的功能和修复能力（细胞的可塑性、伤口修复和感染防护）。
我们一生中，身体会经常暴露在大量不同的炎症和伤害诱发因子之下，这使得我们在人类生理学背景下加深了对表观遗传记忆，以及不同细胞角色寿命的理解。因此，除了上皮干细胞之外，其他细胞类型是否同样储存了它们独特的经验记忆，如果是的话，它们是否也能有选择地使用记忆来适应新的挑战。但是存在一个关键的问题：虽然累积性记忆对增强机体健康有着不少的吸引力，但多样化和累积性记忆也有可能造成不良的后果，如慢性炎症性疾病和癌症。在未来，了解不同的记忆是如何被分割和有选择地回忆，可能会为今后开发利用好记忆和清除坏记忆的治疗策略提供有价值的突破口。
最后，尽管这一领域的研究激增，但关于我们组织的长寿细胞在遭遇压力时获得的表观遗传记忆，仍有许多东西有待研究。考虑到气候变化（如污染）和新的病原体（如过敏原）使我们会面对的诱发因子发生了巨大的变化，而解读环境记忆的细节，能够使我们深入地了解在提高组织适应性和慢性疾病易感性之间的进化权衡。
欢迎来到
